中國(guó)網(wǎng)/中國(guó)發(fā)展門戶網(wǎng)訊 結(jié)核病（Tuberculosis，TB）這一由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染引起的古老的慢性傳染病至今依然嚴(yán)重危害人類健康，尤其影響到最貧窮和脆弱的群體。在過(guò)去的?2000?年中，TB?已造成超過(guò)?10?億人死亡，全球每年依然有約?150?萬(wàn)人死于?TB。世界衛(wèi)生組織（WHO）提出了《終止結(jié)核病戰(zhàn)略》（2016—2035?年）的目標(biāo)，聯(lián)合國(guó)也提出了《變革我們的世界：2030?年可持續(xù)發(fā)展議程》的?TB?控制目標(biāo)和?2035?年終止?TB?流行的目標(biāo)，這些目標(biāo)設(shè)定的年限距今分別只剩下不到?14?年和?9?年的時(shí)間。但是，按目前趨勢(shì)計(jì)算，依靠現(xiàn)有技術(shù)手段，人類消滅?TB?的目標(biāo)可能要在?160?年后的?2182?年才可能實(shí)現(xiàn)。

在與傳染病進(jìn)行較量時(shí)，人類最有力的武器就是科學(xué)技術(shù)。因此，最終戰(zhàn)勝?TB?這一難治性慢性傳染病也離不開(kāi)科學(xué)發(fā)展和技術(shù)創(chuàng)新。WHO?的《2020?年全球結(jié)核病報(bào)告》中列出的優(yōu)先事項(xiàng)包括：降低感染風(fēng)險(xiǎn)的疫苗、降低約?20?億已感染人群罹患?TB?風(fēng)險(xiǎn)的疫苗或新藥等。時(shí)不我待，如果不采取緊急行動(dòng)加強(qiáng)科技攻關(guān)，全球?TB?防治目標(biāo)很可能無(wú)法實(shí)現(xiàn)。本文總結(jié)了全球及我國(guó)?TB?發(fā)展態(tài)勢(shì)，分析了科技在?TB?防治中的貢獻(xiàn)，并針對(duì)科學(xué)防控?TB?進(jìn)行了思考并提出了一系列建議，包括加強(qiáng)?TB?的基礎(chǔ)研究研發(fā)、研發(fā)新型?TB?疫苗和藥物、發(fā)展新型?TB?診斷技術(shù)手段、健全體系支撐并加強(qiáng)保障措施等。本文旨在推進(jìn)我國(guó)防治?TB?的科技布局及政策制定與落實(shí)，最終促進(jìn)《終止結(jié)核病戰(zhàn)略》目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。 

TB?發(fā)展態(tài)勢(shì)

全球和我國(guó)?TB?流行現(xiàn)狀

根據(jù)?WHO?最近發(fā)布的《2021?年全球結(jié)核病報(bào)告》，2020?年全球?TB?新發(fā)患者數(shù)為?987?萬(wàn)，估算發(fā)病率持續(xù)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。但受新冠肺炎疫情影響，大量?TB?患者未被及時(shí)確診并及時(shí)治療，導(dǎo)致?TB?死亡數(shù)從?2019?年的?140.8?萬(wàn)增加到?2020?年?149.4?萬(wàn)，這是近?15?年來(lái)的首次上升（表?1）。同時(shí)，耐藥?TB?仍然是一項(xiàng)嚴(yán)峻的全球公共衛(wèi)生危機(jī)[6]。2019?年，全球有近?50?萬(wàn)名利福平耐藥?TB（RR-TB）患者，其中?78%?為耐多藥?TB（MDR-TB）。此外，研究顯示：全球敏感?TB?治療成功率為?85%，而?MDR/RR-TB?治療成功率僅為?57%。還需要指出的是，新冠肺炎大流行的蔓延造成?TB?患者醫(yī)療的可及性顯著降低，減少了?TB?患者就診；據(jù)模型估算，全球?TB?防控因新冠肺炎疫情倒退?5—8年。

我國(guó)多年來(lái)一直是?TB?大國(guó)，是全球?30?個(gè)?TB?高負(fù)擔(dān)、30?個(gè)耐藥?TB?高負(fù)擔(dān)和?30?個(gè)?TB/艾滋病（HIV）合并感染高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。2020?年，我國(guó)估算的?TB?新發(fā)患者數(shù)為?84.2?萬(wàn)，從?2019?年的全球第?3?位上升至第?2?位，僅次于印度（表?1）。我國(guó)的耐藥?TB?負(fù)擔(dān)尤為嚴(yán)峻，每年估算?RR-TB?新發(fā)患者數(shù)?6.5?萬(wàn)，位居全球第二位。此外，我國(guó)約有超過(guò)?70%?的耐藥?TB?患者尚未被發(fā)現(xiàn)，這將造成人際傳播的巨大風(fēng)險(xiǎn)，并成為我國(guó)控制?TB?的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。另外，我國(guó)現(xiàn)存巨大的潛伏感染人群，總計(jì)有超過(guò)?3.65?億人感染過(guò)?Mtb，高居全球第二位；這些患者在一生中均有可能發(fā)展為活動(dòng)性?TB，因此對(duì)潛伏感染者的早期精準(zhǔn)干預(yù)意義重大。

全球?TB?防控目標(biāo)及實(shí)現(xiàn)情況

2014?年和?2015?年，WHO?會(huì)員國(guó)和聯(lián)合國(guó)分別承諾終止?TB?流行的戰(zhàn)略目標(biāo)和議程中包含了?TB?發(fā)病率、死亡率，以及?TB?患者及其家庭面臨費(fèi)用大幅下降的具體里程碑目標(biāo)。2017?年?WHO?召開(kāi)全球?TB?問(wèn)題部長(zhǎng)級(jí)會(huì)議，該會(huì)議成果是《終止結(jié)核病莫斯科宣言》。2018?年，聯(lián)合國(guó)大會(huì)舉行史上首次?TB?問(wèn)題高級(jí)別會(huì)議，有國(guó)家元首、政府首腦等各方領(lǐng)導(dǎo)人參會(huì)。會(huì)議制定了政治宣言，重申了對(duì)《變革我們的世界：2030 可持續(xù)發(fā)展議程》和《終止結(jié)核病戰(zhàn)略》的承諾并增加了新承諾。會(huì)上還首次為?TB?預(yù)防、治療與科研資金的需求，以及?TB?感染和患者治療人數(shù)設(shè)定了全球目標(biāo)。

WHO?和聯(lián)合國(guó)提出的“終止全球結(jié)核病流行”的具體目標(biāo)是：與?2015?年相比較，2030?年?TB?死亡率下降?90%，發(fā)病率下降?80%；2035?年，分別下降95%和90%。盡管有上述一系列政治宣言和宏偉目標(biāo)，但從目前的進(jìn)展來(lái)看，這些全球?TB?防控目標(biāo)進(jìn)度遲緩。近?5?年，全球每年新發(fā)?TB?患者人數(shù)基本維持在同一個(gè)水平。根據(jù)?WHO?最新發(fā)布的《2021?年全球結(jié)核病報(bào)告》，大多數(shù)?WHO?成員國(guó)和?TB?高負(fù)擔(dān)國(guó)家未能實(shí)現(xiàn)《終止結(jié)核病戰(zhàn)略》2020?年的里程碑目標(biāo)。此外，新冠肺炎大流行對(duì)?TB?防控工作造成了巨大的負(fù)面影響（圖?1）。 

科技在?TB?防治中的貢獻(xiàn)

我國(guó)科技防治TB的成效及面臨的挑戰(zhàn)

TB?患者給家庭帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)一項(xiàng)全國(guó)調(diào)查顯示：每名?TB?患者平均自付經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)超過(guò)?1.5?萬(wàn)元，約有?1/4?的?TB?患者因病致貧，因而?TB?防治成為健康中國(guó)的重要挑戰(zhàn)。黨中央、國(guó)務(wù)院高度重視?TB?防治工作，并將?TB?防治戰(zhàn)略寫入了?2016?年中共中央、國(guó)務(wù)院印發(fā)的《“健康中國(guó)?2030”規(guī)劃綱要》，這也是我國(guó)履行對(duì)聯(lián)合國(guó)《變革我們的世界：2030?可持續(xù)發(fā)展議程》承諾的重要舉措。近年來(lái)，我國(guó)還出臺(tái)了一系列?TB?防控政策和保障措施，有效地促進(jìn)了我國(guó)?TB?疫情的持續(xù)下降（2020?年度受新冠肺炎疫情影響稍有回升除外）（表?1）。除了管理方面的舉措，TB?防治目標(biāo)的最終實(shí)現(xiàn)依賴于科技攻關(guān)能力的全面提升。根據(jù)《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020?年）》，經(jīng)國(guó)務(wù)院批準(zhǔn)，由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和中央軍委后勤保障部衛(wèi)生局牽頭組織實(shí)施的國(guó)家科技重大專項(xiàng)“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”于?2008?年啟動(dòng)。該專項(xiàng)在“十一五”“十二五”和“十三五”實(shí)施期間取得了諸多進(jìn)展，主要包括：①在?TB?診斷方面。研發(fā)出了多項(xiàng)?TB?細(xì)菌學(xué)、免疫學(xué)和分子生物學(xué)診斷新技術(shù)，使?Mtb?檢測(cè)時(shí)間由?4—8?周縮短至?6?小時(shí)以內(nèi)，痰液中?Mtb?的檢出率由?25%?提高到?50%；此外，在潛伏感染者的篩查方面，開(kāi)發(fā)的重組?Mtb?融合蛋白用于潛伏感染人群的篩查，提高了目標(biāo)人群的發(fā)現(xiàn)水平。   ②在?TB?治療方面。針對(duì)?TB?發(fā)病人數(shù)多、耐藥嚴(yán)重的問(wèn)題，以診斷和可持續(xù)治療為重點(diǎn)，成功研發(fā)系列診斷產(chǎn)品并優(yōu)化治療方案，使?MDR-TB?病死率降低?9%，達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。③在?TB?疫苗研究方面。目前，在全球注冊(cè)的?14?個(gè)?TB?疫苗研究中，我國(guó)自主研發(fā)的?AEC/BC02?和?Vaccae 2?種疫苗位列其中。

盡管取得了上述多項(xiàng)成果，但是距離?2035?年終止?TB?的目標(biāo)，我國(guó)的?TB?防治工作依然任重而道遠(yuǎn)，并面臨一系列重大挑戰(zhàn)，主要包括：缺乏?TB?的有效預(yù)防手段。用于預(yù)防?TB?的疫苗目前只有卡介苗（BCG）1?種，且其對(duì)于成人肺結(jié)核的保護(hù)效力有限，新型?TB?疫苗研發(fā)尚需找到新的突破口；我國(guó)擁有龐大的?TB?潛伏感染人群，急需適宜的免疫干預(yù)手段；尚缺乏有效鑒定?TB?易感人群的篩查方式，這些感染人群中病原清除的免疫學(xué)機(jī)制也尚不明晰，無(wú)法有效開(kāi)展早期篩查并采取有效的保護(hù)措施；耐藥?TB?患者的治療目前依賴于抗?TB?藥物，但是現(xiàn)有藥物對(duì)耐藥?TB?患者的治療成功率僅為50%，亟待探索基于新機(jī)制和新策略的新型?TB?治療性疫苗等更有效的?TB?治療手段。

TB領(lǐng)域的科研進(jìn)展及其在TB防治中的應(yīng)用前景

基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究的深入探索，以及創(chuàng)新技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用，可為科技防治?TB?提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和有力的技術(shù)支撐。以下簡(jiǎn)要介紹?TB?領(lǐng)域的研究進(jìn)展，主要包括?TB?基礎(chǔ)研究進(jìn)展和防治新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、TB?新疫苗開(kāi)發(fā)、抗?TB?新藥研發(fā)，以及?TB?臨床治療新方案研究等。

TB?基礎(chǔ)研究進(jìn)展和防治新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)

對(duì)于?Mtb?感染、發(fā)病和宿主免疫防御機(jī)制的認(rèn)識(shí)，以及新靶點(diǎn)和新標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，是開(kāi)發(fā)?TB?防治新手段的關(guān)鍵。以下從?3?個(gè)方面介紹一些近年在?TB?基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的進(jìn)展。

耐藥?TB?的流行病學(xué)及其基因組特征。系統(tǒng)地分析?Mtb?臨床耐藥菌株的流行病學(xué)及耐藥基因組特征有助于了解?Mtb?耐藥的發(fā)展趨勢(shì)并提供新的耐藥分子標(biāo)識(shí)物和新藥靶。①耐藥?TB?的流行病學(xué)分析。Zhao等通過(guò)對(duì)中國(guó)的耐藥?TB?情況進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)：我國(guó)的耐藥?TB?疫情嚴(yán)重，新發(fā)、復(fù)發(fā)?TB?病例中?MDR-TB?的比例分別為?5.7%、25.6%，并且約?8%的?MDR-TB?病例同時(shí)也是廣泛耐藥?TB（XDR-TB）病例。② TB?耐藥基因組的特征。畢利軍團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)?161?株從臨床分離的耐藥?Mtb?進(jìn)行全基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序及數(shù)據(jù)分析，系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)了?72?個(gè)新的耐藥相關(guān)基因和?28?個(gè)非編碼區(qū)，為建立新型?TB?耐藥檢測(cè)方法和藥物研發(fā)提供了一批新的耐藥標(biāo)識(shí)物及藥物靶標(biāo)。

TB?免疫應(yīng)答機(jī)制。Mtb?和宿主免疫系統(tǒng)之間的互作和博弈決定了其感染結(jié)局。相關(guān)方面的進(jìn)展主要包括：①在?Mtb?的宿主免疫逃逸機(jī)制方面。劉翠華團(tuán)隊(duì)近年與高福和邱小波團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)?Mtb?效應(yīng)蛋白?PtpA?利用宿主泛素抑制固有免疫進(jìn)而促進(jìn)病原胞內(nèi)存活的新機(jī)制；揭示?Mtb?表面蛋白?Rv1468c?招募宿主泛素觸發(fā)宿主異體自噬進(jìn)而調(diào)控宿主炎癥免疫反應(yīng)強(qiáng)度的新機(jī)制；發(fā)現(xiàn)?Mtb?效應(yīng)蛋白?PknG?發(fā)揮非經(jīng)典泛素化酶活性抑制固有免疫的新機(jī)制，以及通過(guò)其不同結(jié)構(gòu)域及其激酶活性阻斷自噬流并促進(jìn)病原胞內(nèi)存活的新機(jī)制等。戈寶學(xué)團(tuán)隊(duì)和饒子和團(tuán)隊(duì)合作揭示了一種新型的依賴宿主?E3?連接酶?ANAPC2?導(dǎo)致?Mtb Rv0222?泛素化來(lái)破壞宿主免疫應(yīng)答的新機(jī)制。②在宿主的抗?Mtb?感染免疫機(jī)制方面。Khan等揭示?Mtb感染能夠激活Ⅰ型干擾素/鐵代謝信號(hào)軸，抑制骨髓生成并損害保護(hù)性“訓(xùn)練免疫”，與卡介苗引發(fā)的保護(hù)性訓(xùn)練免疫背道而馳，提示了骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞中一種新的病原菌免疫逃逸策略；Ji?等解析了Ⅰ型干擾素與?TB?易感性的相關(guān)性，并證明?IL-1α?是體內(nèi)Ⅰ型干擾素驅(qū)動(dòng)的?TB?易感性的重要調(diào)節(jié)因子；Scheuermann等解析了肺組織中血小板在?TB?發(fā)病進(jìn)程中的動(dòng)力學(xué)改變和相互作用分子，提示可望通過(guò)調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答來(lái)重塑肺部免疫應(yīng)答。

TB?藥物靶標(biāo)的作用機(jī)制及結(jié)構(gòu)解析。最近，國(guó)內(nèi)外在?TB?藥物靶標(biāo)的作用機(jī)制及結(jié)構(gòu)解析研究方面也取得重要進(jìn)展，主要包括：張穎團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了?TB?一線藥物吡嗪酰胺的首個(gè)作用靶標(biāo)?RpsA，并揭示了吡嗪酰胺通過(guò)?RpsA?抑制?Mtb?的蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程殺滅?Mtb?的分子機(jī)制，為進(jìn)一步篩選?TB?候選藥物提供了重要參考。饒子和團(tuán)隊(duì)解析了乙胺丁醇靶標(biāo)?EmbA-EmbB、EmbC-EmbC?二聚體復(fù)合物結(jié)構(gòu)，證實(shí)了乙胺丁醇的藥物作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制，為乙胺丁醇的優(yōu)化和靶向?Emb?蛋白的新藥研發(fā)提供了理論依據(jù)。Rempel?等合作證實(shí)?Rv1819c?是維生素?B12（鈷胺素）的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并且?Rv1819c?可能成為開(kāi)發(fā)?TB?藥物的理想新靶標(biāo)；他們還解析了?Mtb Rv1819c?的三維晶體結(jié)構(gòu)。Guo?等揭示了貝達(dá)喹啉抑制三磷酸腺苷（ATP）酶活性的三維構(gòu)象，為?TB?藥物結(jié)構(gòu)修飾提供了參考。

 TB新疫苗開(kāi)發(fā)

目前，唯一獲得許可的?TB?疫苗?BCG?不足以遏制全球?TB?流行：BCG?雖然可為嬰幼兒提供中等至良好的保護(hù)，可以預(yù)防重癥?TB，但它不能保護(hù)青少年和成年人這些?TB?傳播的主體人群。因此，急需研發(fā)更有效的?TB?新疫苗。目前，至少有?14?種候選疫苗正在積極臨床開(kāi)發(fā)中。其中，Tait?等報(bào)道的新型佐劑蛋白疫苗?M72/AS01E?的Ⅱb?期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其對(duì)潛伏感染?TB?者的保護(hù)率約?50%——該疫苗已獲準(zhǔn)在部分低收入國(guó)家使用。另外，還有數(shù)種?TB?疫苗處于臨床前階段。其中有的研究嘗試通過(guò)改變疫苗接種方式提升其免疫保護(hù)力。例如，有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)靜脈注射方式接種?BCG，9/10?感染?Mtb?的獼猴未發(fā)展為活動(dòng)?TB，6/10?的獼猴未檢測(cè)到?TB?感染。另一研究表明：用腺病毒的疫苗在黑猩猩中單劑量黏膜免疫可增進(jìn)?TB?控制并抑制抗生素停用后的復(fù)發(fā)。這一系列研究為?TB?疫苗增效提供了新思路。然而，已有的候選疫苗幾乎都沒(méi)有表現(xiàn)出抗原和免疫多樣性。因此，急需開(kāi)發(fā)以多種方式發(fā)揮作用的新疫苗，尤其是防止建立初始感染（暴露前）或防止發(fā)展成疾病（暴露后）的新型?TB?疫苗。

TB?新藥研發(fā)

全球范圍內(nèi)，TB?新藥研發(fā)一度滯緩。近幾年隨著全球?qū)魅拘约膊〉闹饾u重視，國(guó)內(nèi)、外均增加了在研或進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的?TB?新藥。目前，對(duì)敏感?TB?的治愈率約為?85%，而對(duì)耐藥?TB?的治愈率僅為?34%—55%，加之耐藥?TB?患者的治療需要至少?9—20?個(gè)月的二線藥物療程。因此，針對(duì)耐藥?TB?患者的新藥研發(fā)一直是全球關(guān)注的重點(diǎn)。目前，一些地區(qū)已批準(zhǔn)?3?種新藥（貝達(dá)喹啉、德拉馬尼和普瑞瑪尼）用于治療耐藥?TB，但這些新藥存在有效性不足且毒性較大等局限性，僅能作為聯(lián)合治療方案的一部分。還有數(shù)種?TB?藥物處于臨床前和臨床試驗(yàn)階段。例如，Ouchi?等研發(fā)的?WQ-3810?是一種新型抗耐藥結(jié)核的氟喹諾酮類藥物，可通過(guò)作用于?Mtb?的?DNA?螺旋酶發(fā)揮作用。Telacebec（Q203）則是?de Jager?等研發(fā)的另一種新型?TB?藥物，其可通過(guò)抑制細(xì)胞色素?bc1?復(fù)合物來(lái)影響病原菌能量代謝；針對(duì)該藥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示其具有良好的體外和體內(nèi)抗?Mtb?活性。盡管已看到了可喜的進(jìn)展，但是?TB?藥物的耐藥性發(fā)生是必然的，仍需要研發(fā)更多高效、低毒的抗結(jié)核新藥以應(yīng)對(duì)不斷產(chǎn)生的耐藥?TB。

TB?臨床治療新方案研究

在?TB?新藥研發(fā)跟不上臨床需求的現(xiàn)階段，針對(duì)?TB?的臨床治療方案進(jìn)行優(yōu)化是有效提升?TB?防治能力的重要措施之一。該方面主要進(jìn)展包括：Abidi?等系統(tǒng)比較了標(biāo)準(zhǔn)化短療程方案（9—12?個(gè)月）和傳統(tǒng)長(zhǎng)療程方案（18—20?個(gè)月或更長(zhǎng)）效果，發(fā)現(xiàn)短療程組的治療成功率（80.0%）高于長(zhǎng)療程組（75.3%）。Conradie?等報(bào)道了在南非開(kāi)展的適用于廣泛耐藥/耐多藥?TB（XDR/MDR-TB）患者的全口服化療方案，其中使用了包含?3?種口服藥品（貝達(dá)喹啉、利奈唑胺和普瑞瑪尼）的耐藥?TB?治療方案；結(jié)果顯示，該方案治療完成率更高，且治療效果并不劣于傳統(tǒng)方案，治療成功率為?90%。Franke?等報(bào)道了一項(xiàng)包含?1?109?例耐藥?TB?患者的多個(gè)國(guó)家參與的使用貝達(dá)喹啉和（或）德拉馬尼的臨床隊(duì)列短期研究；結(jié)果顯示，85%?的研究對(duì)象在治療?6?個(gè)月內(nèi)痰菌轉(zhuǎn)陰，HIV?感染者的陰轉(zhuǎn)率為?73%，低于未感染?HIV?者的?84%。

綜上，TB?研究領(lǐng)域已日益受到重視并取得了可喜的新進(jìn)展。我們也欣喜地看到，我國(guó)?TB?研究領(lǐng)域近年也涌現(xiàn)出一系列具重大影響力的原創(chuàng)性和引領(lǐng)性的研究成果。但同時(shí)，也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，我國(guó)在?TB?領(lǐng)域的科技支撐尚不充分、源頭科技供給還遠(yuǎn)不足。因此，尚需加強(qiáng)我國(guó)?TB?領(lǐng)域的總體布局和系統(tǒng)研究，從而更好地助力?TB?科技防治工作的進(jìn)步。 

科技防治?TB?的思考和建議

盡管全球、各區(qū)域和各國(guó)在消除?TB?方面取得了進(jìn)展，但要實(shí)現(xiàn)全球?TB?防控目標(biāo)，迫切需要進(jìn)一步加強(qiáng)高效務(wù)實(shí)的科技防治?TB?的行動(dòng)。我國(guó)作為?TB?大國(guó)，TB?防治工作仍然面臨諸多挑戰(zhàn)，主要體現(xiàn)在基于新機(jī)制、新理論、新策略的源頭科技創(chuàng)新供給依然嚴(yán)重不足。為深入貫徹“面向人民生命健康”國(guó)家戰(zhàn)略導(dǎo)向，力爭(zhēng)“十四五”時(shí)期在?TB?科技防治領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破并有力支撐科技強(qiáng)國(guó)建設(shè)，急需盡早做好頂層設(shè)計(jì)，系統(tǒng)科技布局，加大攻關(guān)力度，研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的?TB?防治新技術(shù)、新方法、新手段。基于此，本文針對(duì)我國(guó)科技防治?TB?提出?5?個(gè)方面的建議。

加強(qiáng)?TB?的基礎(chǔ)研究

TB?的發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜且與宿主的免疫、代謝等多方面密切相關(guān)，而目前對(duì)于?TB?的發(fā)病機(jī)制尚缺乏全面、深入的了解。需進(jìn)一步加強(qiáng)?Mtb?與宿主互作的動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制、TB?的保護(hù)性免疫機(jī)制等方面的研究，為?TB?新疫苗和新藥研發(fā)提供新策略和新靶點(diǎn)。此外，TB?與肺結(jié)節(jié)病、炎癥性腸病等自身免疫性疾病、糖尿病等代謝性疾病及腫瘤等疾病密切相關(guān)，并且存在這些基礎(chǔ)疾病的人群往往也是?TB?的易感人群。因此，TB?及其共患病可能存在共性的宿主免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，加強(qiáng)?TB?與這些共患病的共性發(fā)病機(jī)制研究將可能揭示?TB?易感的分子標(biāo)識(shí)，從而為潛伏感染高危人群的篩查提供新標(biāo)識(shí)，同時(shí)還可能為?TB?共患病提供共性防治新手段。

開(kāi)發(fā)新型?TB?疫苗

TB?疫苗除了可預(yù)防?TB?感染以外，還可望作為免疫治療劑，以縮短?TB?治療時(shí)間或降低治療結(jié)束后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而減少耐藥?TB?的發(fā)展和擴(kuò)散。此外，有效的?TB?疫苗還可以應(yīng)對(duì)耐藥?TB?并通過(guò)預(yù)防疾病而減少對(duì)抗生素的需求，從而有利于避免耐藥性的發(fā)生。《終止結(jié)核病全球戰(zhàn)略》呼吁每年提供大約?2.5?億美元推進(jìn)?TB?新疫苗研發(fā)。但?2005—2017?年，平均每年投資僅為?9?500?萬(wàn)美元。面對(duì)居高不下的?TB?疫情和嚴(yán)重的?Mtb?耐藥情況，急需進(jìn)一步闡明?Mtb?感染過(guò)程中肺部區(qū)域黏膜免疫的應(yīng)答特征尤其是?TB?的保護(hù)性免疫機(jī)制，并基于新理論、新策略和新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)更高效和安全的新型?TB?疫苗；同時(shí)，探索新的疫苗免疫學(xué)評(píng)價(jià)手段，并開(kāi)發(fā)疫苗增效新策略用以提高疫苗的保護(hù)效力和持久性。

研發(fā)TB新藥

耐藥TB患者的治療依賴于?TB?藥物，但是現(xiàn)有藥物對(duì)耐藥?TB?患者的治療成功率較低，并且現(xiàn)有?TB?藥物易引發(fā)?Mtb?發(fā)生耐藥。我國(guó)的原創(chuàng)性?TB?藥物開(kāi)發(fā)能力較為缺乏，科技成果轉(zhuǎn)化率低；今后需加強(qiáng)基于新機(jī)制的源頭創(chuàng)新的?TB?新藥研發(fā)，并且在?TB?新藥研發(fā)中需考慮到對(duì)耐藥?TB?的有效性、盡量減少耐藥的發(fā)生。宿主導(dǎo)向的免疫治療藥物是未來(lái)研究的主要方向之一，其理念是：消除病原導(dǎo)致的免疫逃逸和免疫耗竭，提升宿主的保護(hù)性免疫反應(yīng)，同時(shí)減少過(guò)度炎癥反應(yīng)及免疫病理反應(yīng)導(dǎo)致的組織損傷。宿主導(dǎo)向的免疫治療藥物有望作為耐藥?TB?的重要治療手段之一，與傳統(tǒng)的抗生素類?TB?藥物聯(lián)用還可能縮短療程并緩解耐藥發(fā)生。因此，加強(qiáng)?Mtb?感染狀態(tài)下的宿主免疫機(jī)制研究并開(kāi)發(fā)基于宿主的?TB?免疫治療藥物將具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。此外，基于?TB?的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制和慢性感染的特點(diǎn)，可探索中藥復(fù)方及其成分在?TB?防治中的作用及機(jī)制，并深入研究中西醫(yī)結(jié)合治療?TB?的新方案。

發(fā)展新型?TB?診斷技術(shù)手段

TB?的早期及時(shí)確診對(duì)于盡早治療患者、減少疾病傳播至關(guān)重要。TB?尤其是耐藥?TB?和潛伏感染者的診斷方法和技術(shù)尚待提升，急需發(fā)現(xiàn)新型診斷標(biāo)志物，包括可區(qū)分活動(dòng)性?TB?和潛伏感染者的血液標(biāo)志物、耐藥基因分子診斷靶標(biāo)等。在診斷技術(shù)方面，需進(jìn)一步開(kāi)發(fā)具有更高敏感度和特異性的即時(shí)便攜式檢測(cè)方法和手段。此外，由于尚缺乏有效鑒定?TB?易感人群的篩查方式，既往的篩查方式大多基于某個(gè)基因位點(diǎn)突變與?TB?發(fā)病的關(guān)聯(lián)，且其免疫學(xué)機(jī)制不明，無(wú)法有效開(kāi)展早期篩查并采取有效的保護(hù)措施。同時(shí)，由于?TB?易感及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜并且影響因素眾多，需從系統(tǒng)、整體和動(dòng)態(tài)的角度進(jìn)行多層次生命組學(xué)（包括基因組、蛋白質(zhì)組、泛素化修飾蛋白質(zhì)組及代謝組）的整合分析與比較，系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)可動(dòng)態(tài)指示?Mtb?感染進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的宿主特征分子，篩選并精確驗(yàn)證可用于?TB?快速檢測(cè)與鑒別診斷、提示潛伏感染發(fā)病和治療預(yù)后的生物標(biāo)識(shí)物。

健全體系支撐并加強(qiáng)保障措施

科技是實(shí)現(xiàn)《終止結(jié)核病全球戰(zhàn)略》的重要基礎(chǔ)，而科技防治?TB?需要有力的創(chuàng)新環(huán)境和資源條件。

營(yíng)造?TB?科學(xué)研究和技術(shù)創(chuàng)新的有利環(huán)境。制定政策鼓勵(lì)新的合作研究模式，加強(qiáng)政府和社會(huì)資本合作；支持樣本、數(shù)據(jù)等資源和知識(shí)產(chǎn)權(quán)共享；簡(jiǎn)化和統(tǒng)一審查研究規(guī)程及產(chǎn)品監(jiān)管程序，提高持續(xù)、高效地開(kāi)展研究并將研究成果進(jìn)行快速轉(zhuǎn)化和利用的能力；采取一系列財(cái)政和非財(cái)政的激勵(lì)措施刺激從基礎(chǔ)研究、技術(shù)開(kāi)發(fā)到成果轉(zhuǎn)化等各個(gè)層面的創(chuàng)新。

加大對(duì)?TB?領(lǐng)域的資金投入。TB?的基礎(chǔ)研究，以及疫苗開(kāi)發(fā)、藥物研發(fā)和診斷手段提升等關(guān)鍵領(lǐng)域，長(zhǎng)期缺乏充足的經(jīng)費(fèi)支持；而且，市場(chǎng)的吸引力也不足以激勵(lì)企業(yè)對(duì)?TB?領(lǐng)域資金投入的積極性。因此，急需政府加大對(duì)?TB?基礎(chǔ)研究的穩(wěn)定支持，幫助解決?TB?診防治新技術(shù)和新手段開(kāi)發(fā)早期階段未得到滿足的資金需求，并倡議和鼓勵(lì)企業(yè)等開(kāi)發(fā)者聯(lián)合開(kāi)發(fā)。

推進(jìn)?TB?領(lǐng)域的創(chuàng)新型人才培養(yǎng)。TB?診防治新技術(shù)和新手段均有賴于對(duì)?TB?的致病和免疫機(jī)制更深入和全面的了解。因此，需要進(jìn)一步推進(jìn)?TB?基礎(chǔ)研究和技術(shù)創(chuàng)新領(lǐng)域的人才培養(yǎng)，進(jìn)一步激勵(lì)、支持和培養(yǎng)一批訓(xùn)練有素的創(chuàng)新型人員隊(duì)伍，為?TB?的原創(chuàng)研究持續(xù)注入新生力量。 

結(jié)語(yǔ)

我國(guó)的?TB?防治既面臨一系列重大挑戰(zhàn)，但同時(shí)也迎來(lái)了重大機(jī)遇。展望“十四五”，我國(guó)的?TB?防治科技攻關(guān)前景光明。我們應(yīng)當(dāng)抓住機(jī)遇，迎難而上，團(tuán)結(jié)協(xié)作，開(kāi)拓創(chuàng)新，為加快推動(dòng)我國(guó)?TB?防治進(jìn)度并為全球?TB?防控目標(biāo)實(shí)現(xiàn)貢獻(xiàn)中國(guó)力量和中國(guó)智慧。

（作者：劉翠華、汪靜、仝舟，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所；任小波，中國(guó)科學(xué)院科技促進(jìn)發(fā)展局；逄宇，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院；高福，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心；《中國(guó)科學(xué)院院刊》供稿）

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