中國網(wǎng)/中國發(fā)展門戶網(wǎng)訊 近日，中國科學院物理研究所/北京凝聚態(tài)物理國家研究中心姜道華團隊利用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)和磷酸根外排功能體系，對哺乳動物中目前已知唯一的磷酸鹽外排蛋白XPR1結(jié)構(gòu)和功能進行了深入的分析，闡明了XPR1磷酸鹽轉(zhuǎn)運和調(diào)控機制，相關(guān)成果于8月21日在《自然》雜志發(fā)表。

XPR1磷酸鹽轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)機制模型

磷是人體含量第六多的常量元素，每個成年人大約含有1公斤的磷。成年人每日從食物中獲取約1000mg磷酸鹽，其中約700mg磷酸鹽在消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)中被人體吸收，剩余的磷酸鹽在尿液和糞便中被排出體外。被吸收的磷酸鹽中，有85%儲存于人體骨骼和牙齒中，14%進入細胞內(nèi)液，維持細胞內(nèi)的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)，約1%的磷酸鹽進入血清中，維持人體組織間的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)。盡管磷酸鹽在人體中如此重要，但過多的磷酸鹽積累仍會引發(fā)許多不良后果，包括心血管、腫瘤發(fā)生、抑郁和神經(jīng)元疾病等并發(fā)癥。因此，將多余的磷酸鹽排出細胞外就顯得尤為重要，此時作為哺乳動物唯一的磷酸鹽外排蛋白XPR1一馬當先，以一己之力平衡局面。那么，XPR1是如何在細胞上力挽狂瀾，救磷失衡細胞于“水火之中”呢？

在這項研究中，作者解析了XPR1處于關(guān)閉、開放和結(jié)合肌醇-6磷酸的三種不同構(gòu)象的高分辨率結(jié)構(gòu)。根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能結(jié)果，作者發(fā)現(xiàn)XPR1中有三個由正電氨基酸形成的位點，利用正負電吸引的方式結(jié)合磷酸根；當這些磷酸根結(jié)合到XPR1后，會誘導XPR1發(fā)生構(gòu)象變化，形成一個貫通細胞膜的通道，使磷酸根離子流出細胞。XPR1蛋白非常的“聰明”，為了避免過多磷酸根離子的外排導致營養(yǎng)流失，XPR1利用自己末端一段柔性絡(luò)環(huán)控制通道開口的大小。而SPX結(jié)構(gòu)域可以通過感受細胞內(nèi)磷酸肌醇的濃度來調(diào)控XPR1外排磷酸根離子的通量：當細胞內(nèi)磷酸根濃度較低時，多磷酸肌醇濃度降低，SPX結(jié)構(gòu)域呈動態(tài)構(gòu)象，XPR1的柔性絡(luò)環(huán)結(jié)合在磷酸根入口附近并降低磷酸根進入蛋白的流量；當細胞內(nèi)磷酸根濃度升高時，多磷酸肌醇濃度升高，SPX結(jié)構(gòu)域結(jié)合多磷酸肌醇并轉(zhuǎn)換為穩(wěn)定構(gòu)象，穩(wěn)定狀態(tài)的SPX結(jié)構(gòu)域與柔性絡(luò)環(huán)相互作用，使其遠離磷酸根入口，從而增加磷酸根離子進入XPR1的流量。由于磷酸根結(jié)合位點，柔性絡(luò)環(huán)，以及SPX結(jié)構(gòu)域在酵母磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白SYG1，植物磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白PHO1和其他動物中的XPR1中高度保守，因此，作者推測這些蛋白應該采用類似的機制來維持磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)。

該研究發(fā)現(xiàn)了XPR1的結(jié)構(gòu)類似于轉(zhuǎn)運蛋白，但是采取一種新穎的類似于通道的門控機制外排磷酸根，顯著不同于絕大多數(shù)轉(zhuǎn)運蛋白采用的交替開放的轉(zhuǎn)運機制。此外，該研究首次闡明了SPX結(jié)構(gòu)域通過結(jié)合多磷酸肌醇調(diào)節(jié)XPR1的通量，提出多磷酸肌醇感知和磷酸鹽輸出之間的耦合機制，這些對人體磷酸根穩(wěn)態(tài)的研究至關(guān)重要。

研究團隊表示，盡管已經(jīng)取得了階段性進展，但一些關(guān)鍵問題仍然需要進一步研究探索。例如，XPR1作為病毒受體是如何介導病毒入侵細胞的？這些問題仍然有待研究人員后續(xù)的研究進行解答。